文章编号:－()08－－04
自发性早期早产的治疗进展
廖华综述，刘兴会审校
(医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都)
早产是世界范围的难题，是新生儿患病和死亡的首要原因。早期和极早期早产分别指发生在妊娠28～32周以及28周以前者。目前全世界每年约有万早产儿出生，其中15.6%属于早期和极早期早产。随着早产儿治疗水平的提高，早产儿存活率得到改善，但早期早产儿的近远期并发症患病率风险极高，给家庭和社会造成沉重的负担。因此，防治早产尤其是早期早产尤为重要，治疗方法包括糖皮质激素促胎肺成熟，宫缩抑制剂、硫酸镁、抗生素的使用以及紧急治疗性宫颈环扎术等，但各种方法均有一些优缺点，在应用上还有争议。
早产;早期早产;治疗;宫缩抑制剂;硫酸镁;糖皮质激素
中图分类号:Ｒ.21文献标志码:B
在我国，早产指妊娠满28周不满37周(即～天)分娩，此时娩出的新生儿体质量为～g，称为早产儿［1］。部分国家和地区采用妊娠20周或24周作为早产的下限。早产发病率约为12%，其中自发性早产约占50%。早产是新生儿患病和死亡的首要原因，与50%的新生儿患病、50%～75%的新生儿死亡及15%的5岁以下婴幼儿死亡有关［2，3］。全世界每年有近万婴儿死于早产及其相关并发症。早产也是产前住院治疗最常见的原因之一。资料显示，产前住院患者中，先兆早产保胎的患者占33%［2］。目前，国际上多将早产分为3个亚类［4］:发生在妊娠20～28周的为极早期早产(extremelypretermbirth)，28～32周的为早期早产(earlypretermbirth)，
32～36周的早产称为轻型早产(mildpretermbirth)。也有学者又将32～36周进一步划分成两个亚组，将32～34周前称为中型早产(moderatepretermbirth)，而将34～36周的称作轻型早产(mildpretermbirth)。目前，全世界每年约有万早产儿出生，其中15.6%属于早期和极早期早产［2］。随着糖皮质激素、宫缩抑制剂和肺表面活性物质等治疗措施的应用，早期早产儿的存活率得到一定善，但不容忽视的是伴随来的早产儿的近远期并发症患病率风险升高，临床处理难度增加。目前，国上已将早产的研究重点放在了早期早产方面。本文重点介绍当前早期早产(包括极早期)在治疗方面的研究进展，以期为临床工作提供参考。
1早期早产的预防
做好孕前教育，提倡适宜年龄和妊娠间隔(＞6个月)，识别早产高危人群，正规产检。根据①前次晚期自然流产或早产史;②妊娠24周前阴道超声测量宫
颈长度(CL)＜25mm作为早产预测指标。对上述指标阳性者，推荐给予特殊类型的孕酮(微粒化孕酮胶囊、阴道孕酮凝胶、17α羟已酸孕酮酯)或行选择性宫
颈环扎术。研究显示，对有早产史的孕妇给予孕酮治疗，可降低34周前(ＲＲ0.31，95%CI0.14～0.69)和37周前(ＲＲ0.55，95%CI0.42～0.74)的早产风险［5］。对宫颈管缩短的孕妇给予孕酮治疗，可降低28周(ＲＲ0.59，95%CI0.37～0.93)和34周前(ＲＲ0.64，95%CI0.45～0.90)的早产风［5，6。建议有早产史者可从妊娠16～24周开始给予17α羟已酸孕酮
酯［1，7］;有早产史且24周前宫颈管长度＜25mm者，给予微粒化孕酮mg/d或孕酮凝胶90mg/d阴道给药至妊娠34周［1］;无早产史，24周前宫颈管长度＜20mm，微粒化孕酮mg/d或孕酮凝胶90mg/d阴道给药至妊娠36［1，8］。
2早期早产的治疗
2.1糖皮质激素促胎肺成熟
产前糖皮质激素促胎肺成熟对改善早产儿结局的作用，已得到证实［9］。推荐对妊娠28～34+6周的先兆早产给予1个疗程糖皮质激素治疗。倍他米松12mg肌内注射，24小时重复1次，共2次;地塞米松6mg肌内注射，12小时重复1次，共4次［1］。在实施产前糖皮质激素促胎肺成熟治疗时，需注意使用前提和指征［10］。年世界卫生组织(WHO)发布了新的改善早产儿结局的干预措施指南［11］。建议对有妊娠24～34周发生早产风险的孕妇给予糖皮质激素治疗。同时强调，治疗需满足以下前提条件:①准确评估孕周;②早产即将发生、难以避免;③排除孕妇感染;④证早产分娩的产时处理条件;⑤确保必要时进行早产儿治疗(包括新生儿复苏、保温、喂养支持、抗感染治疗和吸氧等)。目前认为，糖皮质激素治疗对足月胎儿可产生不利影响。指南特别强调，必须根据孕早期B超核实孕周，避免对足月胎儿进行不必要的促胎肺成熟治疗，在无法核实孕周的情况下，不推荐常规实施产前糖皮质激素治疗。同时，建议对无感染征象的胎膜早破、合并妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限的先兆早产患者给予治疗。由糖皮质激素可能加重母体感染，因此，合并绒毛膜羊膜炎时应避免产前糖皮质激素治疗［12］。多胎妊娠产前糖皮质激素治疗的证据尚不充分，但鉴于单胎使用糖皮质激素效果明确，大多数专家仍推荐对有早产风险的多胎妊娠给予糖皮质激素治疗［13］。年1月，美国妇产科医师学会(ACOG)更新了自发性早产管理指南(ACOG实践指南号)［13］。该指南推荐，对妊娠24～34周或妊娠23周但在1周内可能分娩的孕妇，给予单疗程糖皮质激素治疗。对距离上一次糖皮质激素治疗至少1周以上，且在孕34周前有早产风险的孕妇重复1个疗程糖皮质激素治疗。不推荐常规安排重复治疗或超过两个疗程治疗。糖皮质激素应用时间即使少于24小时，也与新生儿患病率和死亡率降低显著相关。若早产临产，无法完成整个疗程也应给予首剂。但即使即将分娩，药间隔短于常规推荐方案并无额外益处。
2.2宫缩抑制剂
迄今为止，宫缩抑制剂是否可改善早产儿预后尚无明确结论，不建议将改善早产儿结局作为宫缩抑制剂的使用目的［11，14］。宫缩抑制剂一般可延迟早产分娩2～7天，为使用糖皮质激素、硫酸镁(作为神经保护剂)和孕妇转运争取时间，以降低围生儿死亡率和患病率。对规律宫缩的患者，建议根据宫颈长度确定是否使用宫缩抑制剂。规律宫缩伴随阴道超声测量宫颈长度＜20mm时应采用宫缩抑制剂，否则应根据连续动态监测宫颈长度变化的结果用药［1］。ACOG推荐使用宫缩抑制剂预防早产的上限为妊娠34周。除阿托西班外，持续使用宫缩抑制剂对预防早产和改善围生儿结局无效，不推荐持续使用宫缩抑制剂。宫缩抑制剂持续应用不应超过48小时［13］。宫缩抑制剂仅适用于延长孕周对母儿有益的情况。禁忌证包括:①胎死宫内;②严重胎儿畸形;③不确定胎儿宫内状况;④重度子痫前期或子痫;⑤产前出血伴血流动力学不稳定;⑥绒毛膜羊膜炎;⑦有感染的未足月胎膜早破(PPＲOM)(无感染前提下，PPＲOM可使用宫缩抑制剂为糖皮质激素治疗及宫内转运争取时间);⑧孕妇药物禁忌。ACOG推荐的宫缩抑制剂的一线用药包括:β2肾上腺素能受体兴奋剂、钙通道阻滞剂和前列腺素抑制剂(见表1)。
表1常用宫缩抑制剂［13］
2.2.1钙通道阻滞剂
该类代表药物为硝苯地平。研究显示，硝苯地平在延长孕周的有效性和安全性方面，可能优于其他宫缩抑制剂［11，15，16］。此外，硝苯地平还具有口服用药方便、起效快、价格低廉等多种优势。目前认为，硝苯地平是一种有效的宫缩抑制剂。英国皇家妇产科协会(ＲOCG)推荐硝苯地平起始剂量为20mg口服，然后每次10～20mg，每天3～4次，根据宫缩情况调整，可持续48小时［16］。
2.2.2前列腺素抑制剂
代表药物是吲哚美辛，主要用于妊娠32周前的早期早产。此类药物可致胎儿动脉导管收缩而提早关闭，因此，妊娠32周后用药需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药［1］。妊娠32周前，吲哚美辛可作为与硫酸镁合用的候选药物。用法:起始剂量50～mg口服或经道、直肠给药，然后每6小时给药25mg，维持48小时。
2.2.3β2肾上腺素能受体激动剂
代表药物为利托君。研究资料显示，对先兆早产的孕妇给予β2肾上腺素受体激动剂治疗，不能降低37周前早产发生率(ＲＲ0.95，95%CI0.88～1.03)，但可降低48小时内分娩率(ＲＲ0.68，95%CI0.53～0.88)和7天内分娩率(ＲＲ0.80，95%CI0.65～0.98)［17］。ＲOCG指南指出，β2肾上腺素能受体激动剂不良反应发生率高于其他宫缩抑制剂［15］。如果自发性早产时为保护胎儿神经系统正在使用硫酸镁，且患者仍有早产风险，可以考虑加用不同的宫缩抑制剂。鉴于潜在的孕期并发症风险，利托君与硫酸镁合用时，需注意观察并发症［13］。用法:起始剂量50～μg/min静脉点滴，每10分钟可增加剂量50μg/min，至宫缩停止，最大剂量不超过μg/min，共48小时。使用过程中心率超过/min，或诉心前区疼痛需停药。
2.2.4缩宫素受体拮抗剂
缩宫素受体拮抗剂阿托西班是一种抗利尿激素和缩宫素的混合受体拮抗剂，具有子宫特异性。阿托西班对母体心血管副反应的发生率仅是β2肾上腺素受体激动剂的7%，是钙离子拮抗剂的14%［18］。阿托西班因其对子宫有高度特异性，48小时有效率较高，也是目前唯一证实持续用药对改善围生儿结局有效的宫缩抑制剂［13。意大利的研究显示，仅在早产儿的治疗费用上，阿托西班每年可节省万美元［19］。ＲCOG因其抑制宫缩有效性及不良反应低，将阿托西班及硝苯地平并列为宫缩抑制剂的一线药物［16］。阿托西班用法:起始剂量为6.75mg静脉点滴1分钟，接着18mg/h维持3小时，接着6mg/h维持45小时。
2.2.5宫缩抑制剂的联合使用
联合使用两种以上宫缩抑制剂，与单独用药相比，并不能提高改善围生儿结局的作用。同时，联合用药不良反应发生率增加。因此，应避免联合使用宫缩抑制剂［1，11，16］。
2.3硫酸镁作为胎儿中枢神经保护剂的应用
脑瘫和认知功能障碍与早产关系最为密切。早产儿脑损伤分为脑室内出血(IVH)和脑白质损伤两大类，重度IVH(Ⅲ级和Ⅳ级)多见于妊娠28周前的极早期早产儿，其中妊娠24～25周的早产儿发生率最高［13］。IVH的严重程度与婴幼儿认知和运动功能障碍密切相关，超过半数的极早期早产儿存在学习和运动障碍。与足月新生儿相比，在33～36周、30～33周、28～30周和＜28周早产儿中，脑瘫发生率分别增加3倍、8～14倍、46倍以及30～80倍［20］。目前，硫酸镁对早期早产儿的神经保护作用已经得到肯定。一项纳入了5个随机对照试验(ＲCT)(包含例新生儿)的系统评价显示，给予硫酸镁治疗后的新生儿与未使用者相比，脑瘫发生率下降30%(ＲＲ0.70，95%CI0.55～0.89)，粗大运动功能损伤发生率下降39%(ＲＲ0.61，95%CI0.44～0.85)。推荐对早期早产(妊娠32周前的早产)，无论单胎或多胎妊娠孕妇，常规应用硫酸镁作为中枢神经系统保护剂，可降低早产儿脑瘫的风险及严重程度。越小孕周的早产患者，硫酸镁的中枢神经系统保护作用越显著。对有紧急早期早产风险者，无论是否存在明确产科用药指征(例如子痫前期)，均推荐给予硫酸镁治疗［11］。目前，硫酸镁作为神经保护剂的使用时机和治疗方案尚不统一。WHO指南推荐起始治疗从估计可能早产的24小时前到早产分娩前均可。治疗方案为:①负荷剂量4g静脉点滴，20分钟滴完，然后以1g/h维持至分娩(若未分娩，则维持24小时);或者②负荷剂量4g静脉点滴，30钟滴完(或负荷剂量4g静脉推注)，然后6g静脉点滴，20～30分钟滴完，之后以2g/h维持至分娩(若未分娩，则维持24小时)［11］。加拿大妇产科协会(SOGC)指南推荐早期早产临产，宫口扩张≥4cm开始用药，负荷剂量4g静脉点滴，30分钟滴完，然后以1g/h维持，治疗时间同前。治疗过程中需给予持续胎心监护，并注意硫酸镁引起的胎儿肌张力降低和窒息等风险［20］。ACOG指南则建议硫酸镁使用时间控制在48小时之内［13］。硫酸镁使用过程中，24小时总量不应超过30g，需密切监测孕妇呼吸、膝反射和尿量［1］。治疗时间达到24小时尚未分娩者，目前尚无证据支持重复硫酸镁治疗对胎儿神经系统的保护作用［11，20］。
2.4抗生素的应用
一项纳入14项ＲCT的系统评价，对比自发性早产孕妇使用预防性抗生素和安慰剂的分娩结局，发现在延长孕周、孕妇感染率、围生儿死亡率、早产儿近期并发症(新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性结肠炎、新生儿败血症等)和远期神经系统并发症发生率等，两组无统计学差异［21］。因此，不推荐对自发性早产且胎膜完整的孕妇预防性使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局［1，11，13］。但是，如果观察到宫内感染的临床征象(包括发热、子宫压痛、阴道分泌物异味等);或存在感染的实验室证据，则必须立即给予相应的抗生素治疗［11］。研究发现，对PPＲOM孕妇给予预防性抗生素，可明显降低孕妇绒毛膜羊膜炎(ＲＲ0.66，95%CI0.46～0.96)、新生儿肺炎(ＲＲ0.67，95%CI0.52～0.85)、新生儿败血症(ＲＲ0.79，95%CI0.63～0.99)和大脑损伤(ＲＲ0.81，95%CI0.68～0.98)发生率以及产儿肺表面活性物质使用率(ＲＲ0.83，95%CI0.72～0.96)［22］。因此，建议对PPＲOM患者给予预防性抗生素治疗。WHO指南推荐的抗生素治疗方案为:红霉素mg口服，1天4次，共10天(或维持至分娩)［11］。ACOG推荐方案为:氨苄青霉素2g+红霉素mg每6小时1次，静脉点滴48小时，然后口服阿莫西林mg+红霉素mg每8小时1次，连续5天［23］。克拉维酸可增加新生儿坏死性结肠炎(NEC)风险，应注意避免选择含有克拉维酸的抗生素制剂。此外，对合并B族链球菌感染的孕妇也建议使用抗生素。由于我国抗生素耐药的情况严重，在参考上述推荐方案的前下，建议根据个体情况选择用药方案［1］。
2.5紧急治疗性宫颈环扎术
年11月，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布了早产和出生指南。该指南肯定了治疗性宫颈环扎术的价值，指出目前有证据支持对孕中期早产临产、宫口开大、胎膜完整且突出的孕妇，实施紧急治疗性宫颈环扎术有利于改善围生儿结局。但适用对象的选择、作用价值衡量尚有待进一步研究。
3产时处理与分娩方式
目前并无证据支持剖宫产可改善早产儿预后。WHO建议，无论是头位还是臀位的早产，除非具有产科剖宫产指征，不首选剖宫产作为终止妊娠的方式［11］。我国指南指出，可根据当地早产儿治疗和护理条件，权衡臀先露和足先露早产儿分娩方式的选择。有条件者，转运早产(尤其是早期早产)患者到有医院分娩;分娩镇痛以连续硬膜外麻醉相对安全;产程中加强胎心监护;早产儿出生后适当延长30～秒后断脐，可减少新生儿输血需要，大约减少50%新生儿脑室内出血［1］。
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